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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“2022年闽台关系十大新闻”揭晓******

　　中新社福州1月17日电 (记者 闫旭)“2022年闽台关系十大新闻”17日在福州揭晓。

　　近日，福建省人民政府台港澳事务办公室、福建省人民政府新闻办公室组织部分中央和境外驻闽媒体、福建主要媒体召开线上评审会，评选出“2022年闽台关系十大新闻”，它们是：

　　1.第十四届海峡论坛成功举办 习近平总书记给台青回信

　　7月12日，第十四届海峡论坛在福建成功举办。论坛延续“扩大民间交流、深化融合发展”主题，两岸各界约2万人参与线上线下活动，其中2000余名台胞在闽参会。论坛举办前夕，中共中央总书记习近平给参加海峡青年论坛的台湾青年回信。习近平强调，希望你们多向台湾青年分享自己在大陆的经历和感悟，让更多台湾青年了解大陆，同大陆青年同心同行、携手打拼，锲而不舍、驰而不息，让青春在实现中华民族伟大复兴中国梦的伟大进程中绽放异彩。习近平总书记的回信在台湾青年中引发强烈反响。

　　2.在榕就业创业台胞选领首批配租房

　　1月18日，根据福州市《关于在榕就业创业台胞住房保障工作实施方案(试行)》的有关规定，在榕就业创业台胞选领首批配租房，当天共有72名台胞选定住房45套。这是福州市面向在地台胞推出的首批公共租赁住房，共计550套，在全省数量最多、力度最大。

　　3.福建面向海内外征集“迁台记忆”档案文献

　　3月14日，福建省台港澳办、省档案局、省台联、省档案馆联合发出公告，面向海内外开展“迁台记忆”档案文献征集工作。档案文献包括相关文书、信件、照片、证件、图书、方志、谱牒、地契、票据、实物等，将进一步丰富福建“迁台记忆”资源库，留住两岸同胞共同的历史记忆。

　　4.两岸各界民众线上线下纪念郑成功收复台湾360周年

　　6月14日，纪念郑成功收复台湾360周年大会在郑成功故里泉州南安市举行，海峡两岸各界500余人出席了在南安市主会场和台湾嘉义县分会场的活动。6月至10月，厦门、福州、南平也先后举办了学术研讨会、文化展等系列活动。

　　5.台胞答谢厦门宝太捐赠逾380万份快筛义举

　　7月11日，厦门市台商投资企业协会(以下简称厦门市台协会)等答谢厦门宝太生物科技股份有限公司捐赠新冠病毒抗原检测试剂活动在厦门举行。2022年以来，台湾疫情形势严峻，新冠病毒抗原检测试剂缺口巨大。宝太公司于6月定制了380万人份新冠病毒抗原检测试剂送往台湾，支援同胞战“疫”。厦门市台协会会长吴家莹、新党主席吴成典等致辞表示，宝太生物的义举有效帮助台胞抗击疫情，展现了血浓于水的同胞情谊。

　　6.福建十年来积极探索海峡两岸融合发展新路

　　8月30日，福建官方数据显示，十年来闽台贸易额达7000多亿元人民币，在闽台企超1万家，实际利用台资超100亿美元。

　　福建持续推动与金门、马祖“小四通”。截至2022年12月31日，累计向金门供水2468万吨，日均供水量约1.53万吨。发布225项台胞台企同等待遇清单，成功举办14届海峡论坛、10届海峡青年节及各项促进两岸交流活动。福建自贸试验区自挂牌运行七年多以来，50多个领域率先对台开放。

　　7.在闽台胞热议中共二十大报告 坚定在闽发展决心和信心

　　10月16日，中国共产党第二十次全国代表大会在北京开幕，引发在闽台胞台商关注热议。对于中共二十大报告中提到“尊重、关爱、造福台湾同胞”等涉台内容，台胞纷纷表示“很暖心”，让在大陆发展的台胞、台企吃下了“定心丸”，更坚定了他们继续扎根福建发展的决心和信心。

　　8.海峡青年节十周年：两岸青年交流交往交心交融

　　12月1日至5日，第十届海峡青年节集中活动在福州举办。十年来，海青节累计举办265项两岸青年交流活动，吸引近3万名两岸青年参与，其中台青1.4万名，涵盖百所台湾院校、百个台湾高校社团、百个台湾青年团体，成为两岸规模最大、层级最高、领域最广、影响最深的青年交流活动之一。

　　9.2022两岸企业家峰会年会聚焦产业合作绿色发展

　　12月20日，2022两岸企业家峰会年会在厦门举行，这是新冠疫情发生以来首次在线下举办的峰会年会。中共中央政治局常委王沪宁向两岸企业家峰会理事会发贺信，代表中共中央和习近平总书记，向峰会全体会员和与会嘉宾致以问候，希望两岸企业家做新时代新征程上构建新发展格局、推动高质量发展、推进中国式现代化的生力军。

　　本届峰会以“建构产业合作新模式，打造绿色数字新经济”为主题，共有300多位两岸工商团体代表、企业家、政府代表参会，超1500位两岸工商界人士通过线上直播积极参与互动。

　　10.台胞强烈呼吁台当局尽速恢复“小三通”

　　11月15日，厦门市台商投资企业协会、莆田市台湾同胞投资企业协会赴厦门五通码头了解“小三通”口岸设施等情况，向台当局喊话，盼以民众福祉为重，尽快恢复“小三通”。11月23日，全省七地台协会联合发表“我们要回家过年”请求书。12月12日，应厦门市台商投资企业协会、福州市台胞投资企业协会邀请，金门、马祖当选县长带领民意代表赴厦门会商“小三通”复航便利化措施。这是疫情发生近三年来台湾县(市)长首次“破冰之旅”。

　　12月22日，台湾地区行政管理机构宣布通过“金马地区民众春节交通专案”，即春节前后两周内允许金马民众及陆配循“小三通”航线返乡过年，但不允许台商中转。消息引发大陆台商强烈不满，福建11家台协会再次联合发表声明，呼吁“不要‘切香肠’式‘小三通’，让我们顺利回家”。(完)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）